Uniwersytet Jagielloński: To przełom w badaniach nad reumatoidalnym zapaleniem stawów

RZS jest stanem, w którym układ odpornościowy organizmu omyłkowo atakuje tkanki stawów, wywołując stan zapalny, sztywność i postępujące uszkodzenie. Charakterystyczną cechą choroby jest obecność przeciwciał skierowanych przeciwko białkom, które uległy specyficznej modyfikacji zwanej cytrulinacją. Dotychczas mechanizm i czynniki wyzwalające tę zmianę pozostawały niejasne.

Jak przekazuje Uniwersytet Jagielloński, nowe badanie ujawnia, że kluczową rolę w tym procesie mogą odgrywać glikozaminoglikany - naturalne substancje obecne w organizmie. Cząsteczki te, występujące w tkankach stawów oraz na powierzchni komórek, mają zdolność zwiększania aktywności enzymu PAD4 (deiminazy peptydyloargininowej 4), głównego katalizatora przekształcającego białka w ich cytrulinowane formy.

W normalnych warunkach do efektywnego działania PAD4 niezbędny jest wysoki poziom wapnia. Jednak stężenie jonów wapnia w ludzkim organizmie jest zazwyczaj niewystarczające do pełnej aktywacji enzymu. Zespół dr. Tomasza Kantyki odkrył, że glikozaminoglikany, takie jak heparyna czy siarczan chondroityny, pełnią rolę kofaktorów, umożliwiając PAD4 funkcjonowanie nawet przy niskim, fizjologicznym poziomie wapnia.

Wyniki opublikowane w prestiżowym czasopiśmie "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS) pokazują, że w środowisku stawów bogatym w glikozaminoglikany, enzym PAD4 może ulec patologicznej aktywacji, prowadząc do niekontrolowanej produkcji cytrulinowanych białek. To właśnie te zmodyfikowane białka mogą stać się celem ataku układu odpornościowego, zapoczątkowując lub nasilając proces chorobowy RZS.

- Nasza praca odsłania nieznane dotąd aspekty biologii PAD4, które mają potencjał, by wpłynąć na terapię i poprawę jakości życia pacjentów cierpiących na RZS. Obecnie opracowanie inhibitorów allosterycznych, które celowałyby bezpośrednio w nieprawidłową aktywację PAD4, staje się realne. Planujemy kontynuować badania, koncentrując się na uszkodzeniach chrząstki związanych ze stanem zapalnym - mówi dr Tomasz Kantyka.

To fundamentalne odkrycie przybliża naukowców do pełnego zrozumienia patogenezy RZS, jednocześnie otwierając nowe perspektywy dla spersonalizowanego leczenia, które mogłoby skutecznie zapobiegać chorobie lub spowalniać jej postęp poprzez celowanie w ten nowo zidentyfikowany mechanizm.

Prace badawcze zostały zrealizowane dzięki wsparciu finansowemu Mechanizmu Finansowego Norweskiego Obszaru Gospodarczego na lata 2014-2021 w ramach Projektu GRIEG finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki, a także dzięki dostępowi do infrastruktury Structural Biology Core Facility, zasobów obliczeniowych PLGrid (Centrum HPC: ACK Cyfronet AGH) oraz Narodowego Centrum Promieniowania Synchrotronowego SOLARIS.